愛的激素（催產(chǎn)素）可以緩解或消除焦慮的痛苦

7月21日，“愛的激素（催產(chǎn)素）可以緩解或消除焦慮的痛苦” 新聞發(fā)布會在青島國際院士港召開，公布了卓敏院士團(tuán)隊(duì)最新研究成果：催產(chǎn)素消除焦慮、治療慢性痛的作用機(jī)制。

慢性痛是一種嚴(yán)重的臨床疾病，除單純的疼痛感之外，還會引發(fā)焦慮、抑郁、恐懼等負(fù)性情緒，進(jìn)而反向增加患者的疼痛感，形成疼痛-負(fù)性情緒-深度疼痛的惡性循環(huán)，極大損害患者身體健康、增加社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。據(jù)了解，全世界約20%的人口長期遭受該病痛的折磨。

此項(xiàng)研究的意義和價(jià)值是驗(yàn)證了大腦皮層的前扣帶回區(qū)域（ACC）突觸前LTP (pre-LTP) 在慢性痛相關(guān)焦慮中起關(guān)鍵作用；發(fā)現(xiàn)了催產(chǎn)素抗焦慮的作用機(jī)制，即催產(chǎn)素通過抑制皮層pre-LTP產(chǎn)生抗焦慮作用；為藥物研發(fā)和臨床治療提供了新的理論依據(jù)，即通過激活催產(chǎn)素受體，或者通過抑制下游的Ca2+依賴的腺苷環(huán)化酶AC1（抑制pre-LTP）可以治療慢性痛和相關(guān)焦慮。

卓敏院士團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，慢性痛可以引起大腦皮層的突觸可塑性變化，這些變化與慢性痛的痛覺和焦慮行為密切相關(guān)，而大腦皮層的前扣帶回區(qū)域（ACC）突觸傳遞的長時(shí)程增強(qiáng)（LTP）則是慢性痛重要的分子機(jī)制。2015年，卓敏院士團(tuán)隊(duì)在Neuron雜志刊文發(fā)現(xiàn)，成年小鼠的皮層突觸存在一種突觸前LTP（即Pre-LTP），依賴于突觸前紅藻氨酸受體（KA受體）而不依賴于NMDA受體。在突觸水平上，Pre-LTP增強(qiáng)神經(jīng)遞質(zhì)的突觸前釋放，導(dǎo)致突觸后受體的敏化，增強(qiáng)了慢性痛的突觸傳遞，進(jìn)一步導(dǎo)致焦慮和引起疼痛感覺加劇；抑制Pre-LTP的表達(dá)，則可以減弱慢性痛動物中的焦慮行為。此前，該團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，催產(chǎn)素可能通過下行的抑制系統(tǒng)產(chǎn)生這種鎮(zhèn)痛作用。

催產(chǎn)素（Oxytocin，OXT），是一種經(jīng)典的神經(jīng)垂體激素和神經(jīng)調(diào)質(zhì)，主要由下丘腦的室旁核（PVN）和視上核（SON）的神經(jīng)元合成，在哺乳動物的各種生理功能中發(fā)揮重要作用。一項(xiàng)針對兒童和成人參與的臨床研究發(fā)現(xiàn)，焦慮水平較低的參與者的腦脊液和血漿中催產(chǎn)素濃度比較高。另據(jù)報(bào)道，抑郁癥患者中催產(chǎn)素的水平在夜間會降到最低。諸多研究均表明，催產(chǎn)素可以減少人們的焦慮，增強(qiáng)社交能力，提高人們的幸福感覺，因此也被稱為“愛的激素”。但“愛的激素”消除焦慮、緩解與治療慢性痛的作用機(jī)制一直處于科研盲區(qū)。

此項(xiàng)研究(Cell Report, 2021)成功破解了這一難題。該團(tuán)隊(duì)綜合利用轉(zhuǎn)基因小鼠、光遺傳學(xué)、電生理學(xué)、以及藥理學(xué)等技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，催產(chǎn)素可以選擇性的消除慢性痛導(dǎo)致的焦慮行為和焦慮相關(guān)的Pre-LTP，這種作用很可能是通過皮層里面的抑制性神經(jīng)元產(chǎn)生的。

在腓總神經(jīng)結(jié)扎（CPN）的慢性痛小鼠中，用高架十字迷宮（EPM）和曠場實(shí)驗(yàn)（Open field test）可明顯檢測到小鼠的焦慮行為。在ACC微量注射催產(chǎn)素時(shí)，可顯著減少慢性痛導(dǎo)致的焦慮行為。進(jìn)一步用光遺傳方法激活內(nèi)源性催產(chǎn)素在ACC的釋放，也可顯著降低慢性痛相關(guān)的焦慮行為，而抑制內(nèi)源性催產(chǎn)素的釋放則無此影響。通過電生理研究發(fā)現(xiàn)，外源或內(nèi)源性催產(chǎn)素選擇性地抑制ACC神經(jīng)元Pre-LTP的維持，而對Post-LTP沒有影響。催產(chǎn)素興奮抑制性中間神經(jīng)元從而增強(qiáng)抑制性突觸傳遞，該作用受到GABAA受體和G蛋白偶聯(lián)受體調(diào)控的信號通路的調(diào)節(jié)。此外，在慢性痛動物中，還發(fā)現(xiàn)PVN的催產(chǎn)素濃度和ACC的催產(chǎn)素受體的表達(dá)都上調(diào)，催產(chǎn)素可以進(jìn)一步改變興奮性和抑制性突觸傳遞的平衡。

作為青島國際院士港重點(diǎn)引進(jìn)、傾力扶持的項(xiàng)目，卓敏院士團(tuán)隊(duì)長期致力于人類腦健康領(lǐng)域的新藥研發(fā)，腦疾病預(yù)防、治療與康復(fù)，在疼痛、藥物成癮、焦慮、抑郁、阿爾茲海默癥等腦疾病領(lǐng)域擁有10余項(xiàng)國際新藥專利，在國際技術(shù)合作和成果轉(zhuǎn)化方面處于領(lǐng)先地位。本次研究成果進(jìn)一步證明了ACC的突觸前LTP在神經(jīng)病理性痛產(chǎn)生的焦慮中扮演的重要作用，為未來通過激活催產(chǎn)素受體，或者通過抑制Ca2+依賴的腺苷環(huán)化酶治療慢性痛導(dǎo)致的焦慮提供了一個(gè)全新的思路與實(shí)現(xiàn)路徑。

該項(xiàng)研究工作通過國際合作得到了西安交通大學(xué)前沿科學(xué)技術(shù)研究院、多倫多大學(xué)、青島永展醫(yī)藥科技有限公司等單位的支持。

據(jù)介紹，青島國際院士港，是李滄區(qū)委、區(qū)政府堅(jiān)持創(chuàng)新驅(qū)動和人才優(yōu)先發(fā)展戰(zhàn)略，打造院士聚集區(qū)。青島國際院士港正式運(yùn)作以來，開展了一系列卓有成效的院士引進(jìn)工作。青島國際院士港通過院士創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)活動，培養(yǎng)出一批科技創(chuàng)新和創(chuàng)業(yè)人才，轉(zhuǎn)化出一大批重大科技成果，培育出千億級產(chǎn)業(yè)鏈。實(shí)現(xiàn)"引進(jìn)一個(gè)院士，帶來一個(gè)團(tuán)隊(duì)，落地一個(gè)項(xiàng)目，帶動產(chǎn)業(yè)優(yōu)化"的連鎖效應(yīng)，將李滄區(qū)打造成為國內(nèi)院士聚集區(qū)、戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)聚集區(qū)，成為全國知名的研發(fā)之城、創(chuàng)新之城、設(shè)計(jì)之城和智慧之城。

記者 李倚慰