近日，青島科技大學(xué)生物工程學(xué)院顧玉超教授團(tuán)隊(duì)與中國(guó)科學(xué)院微生物研究所王為善研究員團(tuán)隊(duì)合作，在國(guó)際權(quán)威期刊《Journal of Controlled Release》（中國(guó)科學(xué)院一區(qū)，Top期刊）在線(xiàn)發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于癌癥免疫治療的最新研究成果。該研究題為“EngineeringEscherichia coliNissle 1917 to scavenge lactate enhances anti-tumor immunity”（工程化大腸桿菌Nissle 1917清除乳酸增強(qiáng)抗腫瘤免疫）。
該研究首次揭示了乳酸代謝是益生菌大腸桿菌Nissle 1917（EcN）發(fā)揮抗腫瘤活性的關(guān)鍵機(jī)制，并成功構(gòu)建了一種具有超強(qiáng)乳酸代謝能力的工程化菌株BELAC。該菌株能高效清除腫瘤微環(huán)境中的乳酸，逆轉(zhuǎn)免疫抑制狀態(tài)，顯著激活機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)，為開(kāi)發(fā)新一代安全、高效的細(xì)菌免疫療法提供了全新的策略和理論依據(jù)。
據(jù)介紹，腫瘤細(xì)胞即使在氧氣充足的情況下，也傾向于通過(guò)糖酵解進(jìn)行葡萄糖代謝，同時(shí)產(chǎn)生大量乳酸，這一現(xiàn)象被稱(chēng)為“瓦博格效應(yīng)”。高濃度的乳酸不僅酸化腫瘤微環(huán)境，還是一種強(qiáng)效的免疫抑制分子，它能直接抑制殺傷性T細(xì)胞的功能，促進(jìn)免疫抑制細(xì)胞的聚集，從而幫助腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。
團(tuán)隊(duì)采用基因組整合策略，將強(qiáng)化后的乳酸代謝基因盒穩(wěn)定整合到EcN染色體中，成功構(gòu)建了一株無(wú)質(zhì)粒、基因組穩(wěn)定、具有超強(qiáng)乳酸代謝能力的工程菌株，命名為BELAC（Bacteria with Enhanced LActate Consumption）。在B16、MC38和CT26等多種小鼠同源腫瘤模型中，BELAC展現(xiàn)出優(yōu)異的抗腫瘤效果和安全性。值得注意的是，研究也客觀(guān)指出，在免疫原性極低的“冷”腫瘤（如4T1乳腺癌）模型中，單靠清除乳酸尚不足以完全抑制腫瘤，這提示未來(lái)可將BELAC與免疫檢查點(diǎn)抑制劑等療法聯(lián)用，以攻克更難治的腫瘤類(lèi)型。
這項(xiàng)研究不僅闡明了EcN抗腫瘤的代謝基礎(chǔ)，更通過(guò)b增強(qiáng)細(xì)菌自身對(duì)乳酸的代謝功能實(shí)現(xiàn)了對(duì)腫瘤微環(huán)境的原位、持續(xù)調(diào)控，從而實(shí)現(xiàn)腫瘤免疫抑制微環(huán)境的重編程。更重要的是，BELAC菌株具有良好的遺傳穩(wěn)定性和安全性，未來(lái)可作為“底盤(pán)”細(xì)胞，為癌癥治療提供了一種可臨床轉(zhuǎn)化的通用平臺(tái)，進(jìn)一步聯(lián)合其他免疫療法，為癌癥患者帶來(lái)新的希望。
該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、山東省海洋科技基金及泰山學(xué)者項(xiàng)目等多項(xiàng)資助。
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責(zé)任編輯：王海山
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