作為一種新興治療模式，ADC藥物經過三代技術變革，近年來取得了快速的發展。據弗若斯特沙利文測算，2030年全球ADC藥物市場有望達到638億美元。
另據醫藥魔方數據，截至2023年1月13日，全球共有15款ADC藥物獲批上市，其中13款為傳統小分子payload linker。從這15款ADC藥物情況來看，80%的藥物在2017年以后獲批，同時全球還有500多款ADC藥物處于不同臨床研究階段。
這也意味著市場“內卷”的態勢已經逐漸顯現，在此背景下，如何走穩臨床階段至商業化的路徑也成為擺在一眾藥企面前的難題。近日，映恩生物創始人、首席執行官朱忠遠在接受21世紀經濟報道記者采訪時表示，對于ADC布局企業而言，商業化生產階段是非常重要的環節。過去很多投資人會將目光瞄準portfolio（投資組合），其中50%以上企業失敗的原因就是因為CMC（化學成分生產和控制），在生產制造出現問題。
“包括某個已經在美國已經上市的公司，曾經有一款ADC產品就是因為CMC的問題被FDA否決上市，所以對于ADC產品而言，生產環節是一個很容易出問題的環節。”朱忠遠說，從成本控制的維度來看，不少ADC布局企業在臨床試驗階段與商業化生產環節會選用不一樣的服務商，但如果要更換CMC合作伙伴，中間是涉及到很多的環節，導致FDA或者CDE要求企業重新再做一次臨床試驗來證明不同供應商生產批次的一致性。一旦不一樣的話可能意味著臨床試驗需要重新做。
這也就意味著，ADC布局企業需要加強與優質的CRDMO公司合作，這也是行業發展的趨勢。
ADC生產難
從當前市場形勢來看，ADC風口已經來襲，從受熱捧的程度來看，或許正成為下一個PD-1。而這主要也得益于ADC臨床效果顯著超越化療療法，拓寬加深靶向療法應用范圍。從諸多臨床研究結果可及，ADC相較于化療藥物毒性更可控，新一代ADC取得了顯著優于化療療法的臨床治療數據。
相較傳統靶向療法，ADC進一步拓寬了治療人群：應用于未被傳統靶向療法覆蓋的新靶點；針對老靶點，應用于對傳統靶向療法不響應的患者；針對老靶點，拓展靶點蛋白表達量較低的患者群體。另外，生物制藥技術的發展推動ADC進入高速發展階段，使之成為目前抗腫瘤新藥研發熱點之一。尤其在腫瘤治療領域，ADC的研發持續增長，正在引領一個新的靶向治療新時代。
CIC灼識咨詢執行董事劉立鶴曾對21世紀經濟報道記者表示，在過去的一年多時間，ADC已成為醫藥行業討論最為熱烈的關鍵詞。2022年的明星ADC藥物，由阿斯利康和第一三共開發的DS-8201取得了極強的市場表現，僅用3年時間，在疫情的影響下年銷售額仍突破了10億美元。不僅在乳腺癌領域覆蓋了HER2陽性二三線治療及Her2低表達人群治療，更準備進一步拓展乳腺癌一線及肺癌、胃癌、結直腸癌等其他適應癥。此外，ADC領域大額的BD合作、并購也同樣引人注目，各路玩家爭相進入，以期獲得下一個重磅產品。
“但藥物開發始終是九死一生的險途，ADC的復雜結構更使得研發與生產面臨諸多挑戰。同時，ADC藥物的安全性也一直都是各大藥企關注的重點。同樣以明星藥物DS8201為例，雖然其臨床優勢非常明顯，但是也因為其安全性方面原因，獲批同時伴隨著FDA的黑框警告。ADC藥物的研發難度可見一斑。”劉立鶴說，面對ADC賽道內日益激烈的競爭，企業該如何走出一條差異化創新發展之路，以快速最大化兌現商業價值？偶聯藥物未來又將如何發展？一系列問題仍需商榷。
藥明合聯首席執行官李錦才也對21世紀經濟報道記者指出，ADC的技術挑戰是多方面的。一方面，確定合適的分子，ADC的藥物設計很重要，小分子的選擇和payload-linker的優化，這是第一步；另一方面，ADC的CMC策略和工藝的要求很高，開發中的純度和穩定性都會給ADC成藥性帶來挑戰，選對工藝開發路線很關鍵；此外，ADC商業化意味著放大，大分子和小分子在放大的過程中均面臨技術上的多重挑戰。ADC產品均質性、純化、生產環境及操作安全等問題都是商業化生產中不可避免的挑戰。不同團隊之間資源能力無縫配合至關重要。
“ADC商業化生產是從戰略高度的一個綜合考量，技術難點是其中一個部分，對于生物制藥企業來說，更是一個長期的決定，需要根據公司發展的策略和外部可用的資源，快速達成管線推進和業務發展的目標。”李錦才指出，ADC的臨床和商業化生產是一個行業的共同挑戰。針對高活分子的生產，無論在廠房設計還是一線運營方面都有嚴格的要求，助力客戶提升藥物生產成功率和合規性。
不過也正是全球迅速增長的ADC藥物開發和商業化生產需求為CRDMO提供了新的發展契機。藥明合聯披露，位于中國江蘇省無錫市的新商業化廠房成功啟動GMP生產，將實現產能翻番。
扎堆“內卷”
目前，在中國創新藥研發環境利好的情況下，ADC的研究與不少生物藥有一定的類似之處，都存在一定程度的靶點扎堆現象。根據西南證券的研報指出，國內ADC研發也是如火如荼，共有170余個ADC藥物在研，其中進入臨床階段的近60個。其中，恒瑞醫藥，百濟神州、君實生物、信達生物等都有布局。
對于市場“內卷”的現實，朱忠遠認為這至少說明ADC是一個較好的賽道。他指出，ADC與PD-1有所差異，ADC是一個分子，可以針對不同的靶點開發ADC藥物，有幾十個靶點可以研發。同時，從技術壁壘來看，ADC壁壘較高，制劑和CMC也都存在很大的技術壁壘。此外，ADC是抗體、連接子和有效載荷三者組合在一起，連接子和有效載荷都有專利，很多公司都嘗試過改結構繞過專利，但是最后發現，結構稍微變動一點，對分子本身的成藥性就會帶來很大的影響。
“其實想要避免‘內卷’是很難的，但其實我們也發現，針對一些熱門靶點如HER-2已經沒人再做，大家都明白，后來者如果再做的話就要做頭對頭臨床試驗，基本上很難。目前，ADC藥物還有很多的靶點可以選擇，企業肯定會選一個更好的、有差異化的靶點來做，在這一塊我們倒不是特別擔心‘內卷’。”朱忠遠說。
從ADC市場現狀來看，所謂“偶聯天下藥”。隨著前沿科學和生物科技的進步，通過對傳統意義上的ADC藥物進行靶點、抗體創新、毒素連接子創新，以及偶聯技術創新，目前已經涌現出了許多新型的偶聯藥物，包括抗體放射型同位素偶聯物（ARC）、抗體-寡核苷酸偶聯物（AOC,包括抗體-siRNA偶聯物）、抗病毒偶聯藥物（AVC）、多肽藥物偶聯物（PDC）等。
現階段，偶聯藥物仍以ADC為主，ADC主要聚焦的適應癥是癌癥。而前述的ARC、AOC、PDC等新型藥物的出現拓展了XDC的適應癥范圍。癌癥之外，這類藥物還有望給心血管、糖尿病、自身免疫性疾病、罕見病等患者帶來治療選擇。這也意味著，市場“內卷”之下，選擇合適的賽道競爭也是藥企需要提考慮的重要議題。
智慧芽發布的《“生物導彈”抗體偶聯藥洞察報告》顯示，從適應癥和靶點分布來看，腫瘤是目前聚焦的核心方向。但重心已從血液瘤轉向實體瘤，HER2仍然是熱門靶點，但新靶點的探索也愈發多樣化。
針對ADC投資熱的話題，藥明生物首席執行官陳智勝此前也公開表示，ADC項目本身就難度要更大，生產難度較大，由于涉及到交叉學科，全球也沒有幾家企業真正獨立研發生產，很多跨國公司ADC都是外包，所以變成 80%ADC項目都是通過CRDMO企業推進研發進程。
市場有挑戰就會有機遇。“這也是由于ADC藥物中小分子化學藥的顆粒度，純度有時候差一點點可能就會影響它的晶型，直接導致ADC 藥物的結果不一樣，最終還也會影響ADC藥物的純度，甚至會影響生產。我們碰到過一個 ADC項目的純度差了0.1%， 但是它生產的收率差百分之八九十。所以國內很多企業說自己 ADC很強，真的是要用大規模生產來證明，要用更多數據來證明。”陳智勝指出，在ADC扎堆布局的情況下，由于較大程度依賴CRDMO企業，這對于藥明生物/藥明合聯來說是較好的機會。
“出海”成趨勢
事實上，目前在中國絕大部分企業已經意識到，在選擇ADC這一“黃金賽道”后，但凡一個有野心、有眼光或者有策略的企業，一定不會只看中國市場。與此同時，布局企業也認識到，產品一定要差異化。也正是在中國市場同質化研發的情況下，有一些企業會慢慢地會通過這一輪大浪淘沙脫穎而出，成為更強大，更有資源，真正國際化的企業。
換言之，在ADC這一大品種賽道中，在做好研發生產的前提下，后續國際化“出海”將成為終極方向。
從數據表現來看，這兩年ADC“出海”已然成為常態。根據行業咨詢機構數據，從企業來看 ，目前，達成ADC出海交易次數較多的是科倫藥業（3次）、石藥集團（2次）和禮新醫藥（2次）、映恩生物（2次）。從交易金額來看 ，2021年~2023年5月，國產ADC出海交易金額超200萬美元，其中，科倫藥業子公司科倫博泰業績尤為亮眼，3次授權默沙東9款ADC產品，交易金額超118億美元。榮昌生物、百力司康和石藥集團的ADC授權總金額都超20億美元。從靶點來看 ，出海ADC的靶點主要集中在Claudin 18.2、HER2和TROP2。
另外，從出海速度來看 ，2021年僅有榮昌生物一款ADC出海，2022年以來，國內ADC公司掀起了“出海”狂潮。2022年4家藥企ADC實現出海，2023年短短5個月就迎來8家藥企ADC出海捷報。
朱忠遠指出，“出海”是企業必走之路，需要分兩步走。一方面，由于Biotech不可能剛開始的時候就選擇獨立做全球多中心臨床試驗，尤其在三期臨床試驗可能要兩、三億美金，成本較高的情況下，剛開始肯定是要找一個合適的合作伙伴，尋找合作伙伴也是Biotech起步階段的必經之路。這也要求合作伙伴需要具備較強的臨床能力，有較為豐富的資金儲備，且對美國市場的報批流程較為較熟悉，并且具有一定的商業化能力；另一方面，當Biotech實力足夠強的時候，就可以選擇自己去獨立進行臨床試驗，可以選擇獨立建立自己的商業化團隊，這一步如果走通了，就實現了中國Biotech走向全球的目標。
“中國ADC領域中，5年之內也會出現這樣一批類似百濟神州、傳奇生物這樣‘走出去’的公司。在此之前，ADC企業需要考慮自身是否擁有足夠好的平臺，再者，當我們的實力足夠強的時候，可以自己做臨床試驗或者跟別人共同開發做臨床試驗，就能看到真正的‘出海’。”朱忠遠說。
不過“出海”也并非一勞永逸。雖然在全球占據一席之地才真正說明Biotech企業的實力，但中國市場仍是本土創新藥企的立身之本。此外，盡管由于很多藥品是在美國獲批后其他地區才敢上市，這導致藥企出海必去美國，但東南亞等發展中國家及一些欠發達地區的市場潛力也不容小覷，需提前進行戰略布局。
有券商醫藥行業分析師對21世紀經濟報道記者強調，當前正值國內頭部創新藥公司出海的關鍵節點，但只有源頭創新、差異化創新、多維度創新才是我國創新藥走穩國際化路線、避免惡性競爭的王者之道。
來源：21世紀經濟報道記者季媛媛
責任編輯：李賽男
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