當全球投資者將大部分關注目光放在ADC、GLP-1藥物之際，今年核藥異軍突起市場熱點不斷，或將成為又一個“黃金”賽道。
近日，跨國醫藥巨頭百時美施貴寶（BMS）宣布，其與生物技術公司RayzeBio, Inc.達成最終并購協議。協議顯示，BMS將以每股62.50美元的價格收購RayzeBio，交易總價值約41億美元。截至發稿，在納斯達克上市的RayzeBio股價翻倍，現報每股61.35美元，較上周五的收盤價上漲逾100%。
今年在跨國藥企中加碼布局核藥領域的不止BMS一家。今年10月，禮來就宣布用14億美元、溢價68%收購了Point Biopharma加入核藥市場爭奪。不過，該交易卻在近日不受市場待見，這也是由于Point Biopharma發布了177Lu-PNT2002臨床Ⅲ期研究到達主要終點，該結果盡管基本滿足了禮來的預期，但是卻不符合市場的期待。
除了BMS、禮來，還有諾華、拜耳等巨頭也在不斷加碼押注核藥。在不少分析師看來，與諾華的Pluvicto相比，PNT2002的結果令人失望。當前，諾華的兩款明星產品Lutathera和Pluvicto，掀起業界放射性偶聯藥物（RDC）的研發熱潮。
再看國內市場，核藥市場也競爭焦灼。目前，先通醫藥旗下產品歐韋寧?氟[18F]貝他苯注射液獲得國家藥品監督管理局（NMPA）批準上市，成為國內首個獲批用于AD診斷的Aβ-PET顯像劑。這是公司首個獲批的核藥品種；而由瑞迪奧自主研發的新型特異性SPECT/CT腫瘤顯像劑99mTc-3PRGD2（锝[99mTc]肼基煙酰胺聚乙二醇雙環RGD肽注射液）是我國核醫學領域第一個自主研發的1類創新藥，也是國際上第一個用于SPECT顯像診斷的廣譜腫瘤顯像劑，正在加速進入中國市場；恒瑞醫藥核藥產品也迎來了關鍵進展，镥氧奧曲肽注射液獲批臨床。
據德邦醫藥數據顯示：2020年國內核藥市場規模約為13億美元，2017-2020年復合增速為9.9%，預計2022-2026 年間以10.7%的增速穩定增長，2026年市場有望接近24億美元。
核藥的應用前景日益受到關注，吸引多方資本入局，核藥市場展現出勃勃生機。核藥賽道為何如此火熱？風口之下，還面臨著哪些挑戰？
“核”以治病？
提到“核”，人們通常將其與戰爭、環境污染相聯系。而核藥，作為一種新型醫學診療手段，給癌癥患者群體帶來了巨大希望。
核藥又稱為放射性藥物，是指利用放射性核素制成的藥物。對核藥的探索始于居里夫人對鐳的研究，1946年，生物物理學家約翰·勞什敏和他的團隊首次成功將放射性物質注入患者體內進行腫瘤治療，5年后，雅培推出了首款商業放射性藥物I131人體血清蛋白（RISA），成為核藥被應用于醫療市場的標志性事件。時至今日，核醫學已經成為人類疾病領域診療中不可或缺的幫手。
根據藥物臨床用途，核藥可分為診斷用核藥與治療用核藥。診斷用核藥是指用于獲得體內靶器官或病變組織的影像或功能參數，進行診斷的一類體內放射性藥物；治療用核藥是將具有細胞毒性水平的放射性核素選擇性地輸送到病變部位，利用放射性同位素輻射的射線產生局部電離輻射生物效應，對病變組織或細胞產生殺傷作用。
核藥具有多重優勢，除了精準定量給藥、內放外放結合等特點外，還具備獨特的“診療一體化”特點和優勢，即診斷性放射性藥物分子影像能夠顯示病灶，病灶也能夠靶向攝取標記的治療性放射性藥物，通過核素內照射治療已發現的病灶，實現個體化診斷與治療。
Global Data報告顯示，今年核藥賽道的風投金額為4.08億美元，相較于2017年的6300萬美元，增長了550%。核藥賽道異軍突起并非偶然，與其在腫瘤診療領域的不可替代性密切相關。近年來無論是診斷用還是治療用核藥的需求與用量都在攀升，根據全球癌癥觀察站2020數據庫，全球每年因癌癥死亡的人數接近1000萬。
可見，核藥市場背后是巨大未被滿足的治療需求。而除了患者需求以外，推動核藥賽道藥物開發不斷升溫的，也是如今最受關注的創新要數靶向核藥，即放射性核素偶聯藥物（RDC）。
有券商醫藥行業分析師對21世紀經濟報道介紹，RDC和近期“內卷”不斷的抗體偶聯藥物（ADC）類似，同屬偶聯藥物，由靶向配體、連接臂、螯合物和核素構成。利用抗體、抗體片段、小分子或多肽介導特異性靶向作用，將放射性核素遞送至靶標位置，從而將放射性同位素產生的放射線集中作用于腫瘤部位，破壞癌細胞DNA的單鏈或雙鏈，使細胞停止生長，從而消滅癌細胞。在高效精準治療的同時降低對其他組織造成的損傷。對于腫瘤晚期患者，尤其是存在多處轉移的患者，RDC藥物提供了新的治療選擇。
“以往，核藥主要被應用于顯像診斷，治療性核藥因受限于上游核素產能及較為嚴格的審批流程和使用條件，在整個核藥市場占比較低。”上述分析師說。
根據BBC Research 數據，截至2020年，全球核藥市場規模約為93億美元，其中83.4%的份額為診斷藥物，規模超過77億美元。而RDC最大優點在于可以僅改變核素部分，實現診療一體化，這也是目前市場趨勢所在。
近年來隨著技術的不斷發展，RDC藥物在腫瘤治療領域的優勢日益凸顯。2016年至今，美國食品和藥物管理局（FDA）已經批準了九款RDC藥物，涉及六個新分子實體。另外，諾華兩款放射性重磅藥物Lutathera和Pluvicto表現最為突出，這兩款藥物在2022年的銷售額分別達到了4.71億美元和2.71億美元，可見RDC藥物所蘊含的巨大市場潛力和發展前景。
壁壘高筑
核素的放射性和半衰期，注定了核藥的開發與市場布局與一般藥物不同，核藥領域有著進入壁壘高、行業集中度高的特點。
一方面，由于原料特殊，核藥的生產、研發和經營，均受到國內不同政策監管，復雜與嚴格程度均遠高于普通藥品。另一方面，放射性核素不僅僅有放射性，同時還有區別于其他藥物的特定半衰期、輻射自分解及不穩定性等特性，使得其對于物流配送有著極高的要求。
近日，弗若斯特沙利文發布《中國放射性藥物產業現狀與未來發展藍皮書》（以下簡稱《藍皮書》），中國核醫學產業鏈仍有痛點待解。具體包括三方面：
一是，核素原料供應依賴進口。中國自主生產核素較少、產量較為受限，臨床最常用的放射性核素包括[99mTc]依賴進口，自主生產的[131I]以及[177Lu]僅能滿足較少部分臨床需求，一旦國際市場出現供給局面緊張，中國放射性藥物將面臨少藥困局。
二是，中國核醫學專業人員數量不足。在中國，醫療機構開展核素治療工作需要取得《放射性工作診療許可證》《放射性藥物使用許可證》和《輻射安全許可證》，相關工作人員要取得專業資質、執業許可并通過從事核醫學工作的相關培訓才能上崗。而數據顯示，截至2019年，我國共有12500人從事核醫學相關工作，其中醫生5400人、技師3700人、護士2600人，而放射化學人員僅210人，核醫學專業人員嚴重不足。全國能夠開展核醫學診療工作的科室為1148個，擁有核素治療病房的醫院約340個，開展核素治療工作的醫院736個，遠遠不能滿足患者的醫療需求。
三是，核醫學診療意識缺乏。一些地方管理部門對核醫學工作場所防護實施過高標準的監管，造成了核醫學科建設成本居高不下、防護材料過度使用等問題，醫務人員和公眾“談核色變”。亟需科學正確的宣傳，降低恐懼心理，推動診療。
我國核藥起步較晚，沙利文數據顯示，我國放射性藥物年復合增速僅次于生物藥，預計未來5年我國放射性藥物行業市場規模年復合增長率將達到21.4%，于2023年達到78.1億元，是2018年的2.63倍。然而在全球市場中，中國市場占比僅為6%，北美市場達到40%。與發達國家相比，我國放射性藥物使用率仍然較低，市場空間十分可觀。
藍皮書也指出，當前中國核藥研發缺乏自主原創性、進展緩慢、靶點同質化嚴重等問題。近幾年，已上市放射性藥物大多數為仿制藥，拜耳的氯化鐳[223Ra]、遠大醫藥引進的釔[90Y]樹脂微球均為進口藥物。今年9月，先通醫藥獲批上市的氟[18F]貝他苯注射液，雖是國內首個獲批用于AD診斷的Aβ-PET顯像劑，但在歐美等地已廣泛應用多年。
在一眾仿制藥當中，此次藍皮書中重點介紹的核藥企業之一——瑞迪奧表現突出。瑞迪奧自主研發的新型特異性SPECT/CT腫瘤顯像劑99mTc-3PRGD2（锝[99mTc]肼基煙酰胺聚乙二醇雙環RGD肽注射液），是我國核醫學領域第一個自主研發的1類創新藥，也是國際上第一個用于SPECT顯像診斷的廣譜腫瘤顯像劑，改變了核醫學SPECT/CT影像技術不能用于腫瘤診斷、分期和療效評價的技術現狀。
有藥企高管在分析我國核藥原創困境時對21世紀經濟報道記者指出，目前我國存在核素依賴進口、靶點發現和確認研究能力較弱等“卡脖子”難題。在產業進入快速發展階段的同時，也不可避免出現了一定的管線同質化現象。“中國核藥的創新突破，既要完善基礎設施建設，也要加強人才培養與基礎研究合作，進而避免賽道過熱帶來的同質化競爭及專利風險。也正因此，像瑞迪奧這樣的自主創新難能可貴。”
迎政策紅利
政策的出臺，或為國內核藥發展按下了加速鍵。
2021年，由國家原子能機構聯合科技部、公安部、生態環境部、國家藥品監督管理局等部門聯合發布《醫用同位素中長期發展規劃（2021—2035年）》中提出，要建立穩定自主的醫用同位素供給保障體系。這些政策和舉措極大地推動了核醫學領域的發展，有效加速放射性藥物的研發和推動。在密集出臺的政策中，核醫學審批流程也在不斷優化，政策環境的改善將推動核醫學相關診療產品的上市，推動放射性藥物市場規模進一步擴大。
目前，截至2023年10月6日，中國已有45種放射性藥品獲批上市，全球已上市放射性新藥品種達到68款，全球范圍內創新性放射性藥物的研發管線達到了340種。沙利文數據顯示，當前國內有75條在研管線，海外近7000條管線進入臨床，創新核藥研發開始進入高產期。不僅僅是用于癌癥治療，放射性藥物的臨床應用范圍也在不斷擴大，包括心腦血管、白血病、內分泌、甲狀腺等疾病。
產品以外，融資端也在同步發力。過去兩年對于生物醫藥行業無疑是寒冬。醫藥魔方數據顯示，2022創新藥I級市場融資額為393億元，同比下降36%。二級市場上，港股和A股醫藥IPO的總募資規模也從2021年的789億港元和893億元驟減至93億港元和783億元。同時，醫藥生物上市公司的市值持續下滑，新股上市后破發現象頻繁出現。
然而，對于核藥市場來說，近幾年卻在投融資、新產品、商業合作方面空前活躍。根據動脈橙數據，今年上半年核藥企業的全球融資總額為30.47億元。今年第三季度，核藥企業在一級市場的融資表現持續亮眼，全球融資總額達到44.48億元。另據沙利文數據，中國核藥市場規模已經從2017年的22億人民幣增至2021年的30億人民幣，預計2030年市場規模將達到260億人民幣，2025年到2030年的復合年增長率將達到22.7%。
根據研究機構數據，今年上半年核藥企業的全球融資總額為30.47億元。第三季度，核藥企業在一級市場的融資表現持續亮眼，全球融資總額達到44.48億元。另據沙利文數據，中國核藥市場規模已經從2017年的22億人民幣增至2021年的30億人民幣，預計2030年市場規模將達到260億人民幣，2025年到2030年的復合年增長率將達到22.7%。
從數據不難看出，疊加全球經濟周期下行、地緣政治、美元加息和國內醫保政策等影響，近幾年創新藥領域的融資數量和融資數額有下降趨勢，但是放射性藥物領域的投融資并購卻如火如荼，很多跨國企業進行市場并購活動，諾華Lutathera、Pluvicto的成功上市及出色的臨床數據已被視為近年來治療性核藥發展的重要里程碑，激發國內RDC賽道熱情。
過去，中國同輻和東誠藥業是中國核藥領域當之無愧的巨頭，呈現出雙寡頭競爭格局。如今，一些新鮮血液也涌入其中，恒瑞醫藥、遠大醫藥、先通醫藥、瑞迪奧、輻聯醫藥、核欣醫藥等近20家藥企加速布局核藥，獲得資本市場青睞。
沙利文數據進一步顯示，2022年中國放射性藥物融資金額已接近9億；艾博茲醫藥于2021年底完成7500萬美元融資；輻聯科技在研管線融資總金額也達到了4700萬美元；自主研發中國核醫學領域首個1類創新藥的瑞迪奧獲得了百洋醫藥集團的戰略投資，同時，二者還攜手布局高靈敏度核醫學SPECT以及核醫學分子探針等核醫學產業鏈相關領域；通瑞生物醫藥研發生產基地項目計劃總投資額達到30億；2023年7月，先通醫藥E輪融資金額超11億元人民幣，創下了今年醫藥融資之最。
如此也意味著，風口之下，機遇與風險并存。而資本的不斷加碼與選手的成績斐然正在形成一個不斷向上的良性循環，核藥，正在走出下一個ADC的風采。
（記者 季媛媛）
來源：21世紀經濟報道
責任編輯：林紅
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