當(dāng)全球投資者將大部分關(guān)注目光放在ADC、GLP-1藥物之際，今年核藥異軍突起市場熱點(diǎn)不斷，或?qū)⒊蔀橛忠粋€(gè)“黃金”賽道。
近日，跨國醫(yī)藥巨頭百時(shí)美施貴寶（BMS）宣布，其與生物技術(shù)公司RayzeBio, Inc.達(dá)成最終并購協(xié)議。協(xié)議顯示，BMS將以每股62.50美元的價(jià)格收購RayzeBio，交易總價(jià)值約41億美元。截至發(fā)稿，在納斯達(dá)克上市的RayzeBio股價(jià)翻倍，現(xiàn)報(bào)每股61.35美元，較上周五的收盤價(jià)上漲逾100%。
今年在跨國藥企中加碼布局核藥領(lǐng)域的不止BMS一家。今年10月，禮來就宣布用14億美元、溢價(jià)68%收購了Point Biopharma加入核藥市場爭奪。不過，該交易卻在近日不受市場待見，這也是由于Point Biopharma發(fā)布了177Lu-PNT2002臨床Ⅲ期研究到達(dá)主要終點(diǎn)，該結(jié)果盡管基本滿足了禮來的預(yù)期，但是卻不符合市場的期待。
除了BMS、禮來，還有諾華、拜耳等巨頭也在不斷加碼押注核藥。在不少分析師看來，與諾華的Pluvicto相比，PNT2002的結(jié)果令人失望。當(dāng)前，諾華的兩款明星產(chǎn)品Lutathera和Pluvicto，掀起業(yè)界放射性偶聯(lián)藥物（RDC）的研發(fā)熱潮。
再看國內(nèi)市場，核藥市場也競爭焦灼。目前，先通醫(yī)藥旗下產(chǎn)品歐韋寧?氟[18F]貝他苯注射液獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市，成為國內(nèi)首個(gè)獲批用于AD診斷的Aβ-PET顯像劑。這是公司首個(gè)獲批的核藥品種；而由瑞迪奧自主研發(fā)的新型特異性SPECT/CT腫瘤顯像劑99mTc-3PRGD2（锝[99mTc]肼基煙酰胺聚乙二醇雙環(huán)RGD肽注射液）是我國核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域第一個(gè)自主研發(fā)的1類創(chuàng)新藥，也是國際上第一個(gè)用于SPECT顯像診斷的廣譜腫瘤顯像劑，正在加速進(jìn)入中國市場；恒瑞醫(yī)藥核藥產(chǎn)品也迎來了關(guān)鍵進(jìn)展，镥氧奧曲肽注射液獲批臨床。
據(jù)德邦醫(yī)藥數(shù)據(jù)顯示：2020年國內(nèi)核藥市場規(guī)模約為13億美元，2017-2020年復(fù)合增速為9.9%，預(yù)計(jì)2022-2026 年間以10.7%的增速穩(wěn)定增長，2026年市場有望接近24億美元。
核藥的應(yīng)用前景日益受到關(guān)注，吸引多方資本入局，核藥市場展現(xiàn)出勃勃生機(jī)。核藥賽道為何如此火熱？風(fēng)口之下，還面臨著哪些挑戰(zhàn)？
“核”以治病？
提到“核”，人們通常將其與戰(zhàn)爭、環(huán)境污染相聯(lián)系。而核藥，作為一種新型醫(yī)學(xué)診療手段，給癌癥患者群體帶來了巨大希望。
核藥又稱為放射性藥物，是指利用放射性核素制成的藥物。對(duì)核藥的探索始于居里夫人對(duì)鐳的研究，1946年，生物物理學(xué)家約翰·勞什敏和他的團(tuán)隊(duì)首次成功將放射性物質(zhì)注入患者體內(nèi)進(jìn)行腫瘤治療，5年后，雅培推出了首款商業(yè)放射性藥物I131人體血清蛋白（RISA），成為核藥被應(yīng)用于醫(yī)療市場的標(biāo)志性事件。時(shí)至今日，核醫(yī)學(xué)已經(jīng)成為人類疾病領(lǐng)域診療中不可或缺的幫手。
根據(jù)藥物臨床用途，核藥可分為診斷用核藥與治療用核藥。診斷用核藥是指用于獲得體內(nèi)靶器官或病變組織的影像或功能參數(shù)，進(jìn)行診斷的一類體內(nèi)放射性藥物；治療用核藥是將具有細(xì)胞毒性水平的放射性核素選擇性地輸送到病變部位，利用放射性同位素輻射的射線產(chǎn)生局部電離輻射生物效應(yīng)，對(duì)病變組織或細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用。
核藥具有多重優(yōu)勢，除了精準(zhǔn)定量給藥、內(nèi)放外放結(jié)合等特點(diǎn)外，還具備獨(dú)特的“診療一體化”特點(diǎn)和優(yōu)勢，即診斷性放射性藥物分子影像能夠顯示病灶，病灶也能夠靶向攝取標(biāo)記的治療性放射性藥物，通過核素內(nèi)照射治療已發(fā)現(xiàn)的病灶，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化診斷與治療。
Global Data報(bào)告顯示，今年核藥賽道的風(fēng)投金額為4.08億美元，相較于2017年的6300萬美元，增長了550%。核藥賽道異軍突起并非偶然，與其在腫瘤診療領(lǐng)域的不可替代性密切相關(guān)。近年來無論是診斷用還是治療用核藥的需求與用量都在攀升，根據(jù)全球癌癥觀察站2020數(shù)據(jù)庫，全球每年因癌癥死亡的人數(shù)接近1000萬。
可見，核藥市場背后是巨大未被滿足的治療需求。而除了患者需求以外，推動(dòng)核藥賽道藥物開發(fā)不斷升溫的，也是如今最受關(guān)注的創(chuàng)新要數(shù)靶向核藥，即放射性核素偶聯(lián)藥物（RDC）。
有券商醫(yī)藥行業(yè)分析師對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道介紹，RDC和近期“內(nèi)卷”不斷的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）類似，同屬偶聯(lián)藥物，由靶向配體、連接臂、螯合物和核素構(gòu)成。利用抗體、抗體片段、小分子或多肽介導(dǎo)特異性靶向作用，將放射性核素遞送至靶標(biāo)位置，從而將放射性同位素產(chǎn)生的放射線集中作用于腫瘤部位，破壞癌細(xì)胞DNA的單鏈或雙鏈，使細(xì)胞停止生長，從而消滅癌細(xì)胞。在高效精準(zhǔn)治療的同時(shí)降低對(duì)其他組織造成的損傷。對(duì)于腫瘤晚期患者，尤其是存在多處轉(zhuǎn)移的患者，RDC藥物提供了新的治療選擇。
“以往，核藥主要被應(yīng)用于顯像診斷，治療性核藥因受限于上游核素產(chǎn)能及較為嚴(yán)格的審批流程和使用條件，在整個(gè)核藥市場占比較低。”上述分析師說。
根據(jù)BBC Research 數(shù)據(jù)，截至2020年，全球核藥市場規(guī)模約為93億美元，其中83.4%的份額為診斷藥物，規(guī)模超過77億美元。而RDC最大優(yōu)點(diǎn)在于可以僅改變核素部分，實(shí)現(xiàn)診療一體化，這也是目前市場趨勢所在。
近年來隨著技術(shù)的不斷發(fā)展，RDC藥物在腫瘤治療領(lǐng)域的優(yōu)勢日益凸顯。2016年至今，美國食品和藥物管理局（FDA）已經(jīng)批準(zhǔn)了九款RDC藥物，涉及六個(gè)新分子實(shí)體。另外，諾華兩款放射性重磅藥物L(fēng)utathera和Pluvicto表現(xiàn)最為突出，這兩款藥物在2022年的銷售額分別達(dá)到了4.71億美元和2.71億美元，可見RDC藥物所蘊(yùn)含的巨大市場潛力和發(fā)展前景。
壁壘高筑
核素的放射性和半衰期，注定了核藥的開發(fā)與市場布局與一般藥物不同，核藥領(lǐng)域有著進(jìn)入壁壘高、行業(yè)集中度高的特點(diǎn)。
一方面，由于原料特殊，核藥的生產(chǎn)、研發(fā)和經(jīng)營，均受到國內(nèi)不同政策監(jiān)管，復(fù)雜與嚴(yán)格程度均遠(yuǎn)高于普通藥品。另一方面，放射性核素不僅僅有放射性，同時(shí)還有區(qū)別于其他藥物的特定半衰期、輻射自分解及不穩(wěn)定性等特性，使得其對(duì)于物流配送有著極高的要求。
近日，弗若斯特沙利文發(fā)布《中國放射性藥物產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀與未來發(fā)展藍(lán)皮書》（以下簡稱《藍(lán)皮書》），中國核醫(yī)學(xué)產(chǎn)業(yè)鏈仍有痛點(diǎn)待解。具體包括三方面：
一是，核素原料供應(yīng)依賴進(jìn)口。中國自主生產(chǎn)核素較少、產(chǎn)量較為受限，臨床最常用的放射性核素包括[99mTc]依賴進(jìn)口，自主生產(chǎn)的[131I]以及[177Lu]僅能滿足較少部分臨床需求，一旦國際市場出現(xiàn)供給局面緊張，中國放射性藥物將面臨少藥困局。
二是，中國核醫(yī)學(xué)專業(yè)人員數(shù)量不足。在中國，醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展核素治療工作需要取得《放射性工作診療許可證》《放射性藥物使用許可證》和《輻射安全許可證》，相關(guān)工作人員要取得專業(yè)資質(zhì)、執(zhí)業(yè)許可并通過從事核醫(yī)學(xué)工作的相關(guān)培訓(xùn)才能上崗。而數(shù)據(jù)顯示，截至2019年，我國共有12500人從事核醫(yī)學(xué)相關(guān)工作，其中醫(yī)生5400人、技師3700人、護(hù)士2600人，而放射化學(xué)人員僅210人，核醫(yī)學(xué)專業(yè)人員嚴(yán)重不足。全國能夠開展核醫(yī)學(xué)診療工作的科室為1148個(gè)，擁有核素治療病房的醫(yī)院約340個(gè)，開展核素治療工作的醫(yī)院736個(gè)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足患者的醫(yī)療需求。
三是，核醫(yī)學(xué)診療意識(shí)缺乏。一些地方管理部門對(duì)核醫(yī)學(xué)工作場所防護(hù)實(shí)施過高標(biāo)準(zhǔn)的監(jiān)管，造成了核醫(yī)學(xué)科建設(shè)成本居高不下、防護(hù)材料過度使用等問題，醫(yī)務(wù)人員和公眾“談核色變”。亟需科學(xué)正確的宣傳，降低恐懼心理，推動(dòng)診療。
我國核藥起步較晚，沙利文數(shù)據(jù)顯示，我國放射性藥物年復(fù)合增速僅次于生物藥，預(yù)計(jì)未來5年我國放射性藥物行業(yè)市場規(guī)模年復(fù)合增長率將達(dá)到21.4%，于2023年達(dá)到78.1億元，是2018年的2.63倍。然而在全球市場中，中國市場占比僅為6%，北美市場達(dá)到40%。與發(fā)達(dá)國家相比，我國放射性藥物使用率仍然較低，市場空間十分可觀。
藍(lán)皮書也指出，當(dāng)前中國核藥研發(fā)缺乏自主原創(chuàng)性、進(jìn)展緩慢、靶點(diǎn)同質(zhì)化嚴(yán)重等問題。近幾年，已上市放射性藥物大多數(shù)為仿制藥，拜耳的氯化鐳[223Ra]、遠(yuǎn)大醫(yī)藥引進(jìn)的釔[90Y]樹脂微球均為進(jìn)口藥物。今年9月，先通醫(yī)藥獲批上市的氟[18F]貝他苯注射液，雖是國內(nèi)首個(gè)獲批用于AD診斷的Aβ-PET顯像劑，但在歐美等地已廣泛應(yīng)用多年。
在一眾仿制藥當(dāng)中，此次藍(lán)皮書中重點(diǎn)介紹的核藥企業(yè)之一——瑞迪奧表現(xiàn)突出。瑞迪奧自主研發(fā)的新型特異性SPECT/CT腫瘤顯像劑99mTc-3PRGD2（锝[99mTc]肼基煙酰胺聚乙二醇雙環(huán)RGD肽注射液），是我國核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域第一個(gè)自主研發(fā)的1類創(chuàng)新藥，也是國際上第一個(gè)用于SPECT顯像診斷的廣譜腫瘤顯像劑，改變了核醫(yī)學(xué)SPECT/CT影像技術(shù)不能用于腫瘤診斷、分期和療效評(píng)價(jià)的技術(shù)現(xiàn)狀。
有藥企高管在分析我國核藥原創(chuàng)困境時(shí)對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者指出，目前我國存在核素依賴進(jìn)口、靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)研究能力較弱等“卡脖子”難題。在產(chǎn)業(yè)進(jìn)入快速發(fā)展階段的同時(shí)，也不可避免出現(xiàn)了一定的管線同質(zhì)化現(xiàn)象。“中國核藥的創(chuàng)新突破，既要完善基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)，也要加強(qiáng)人才培養(yǎng)與基礎(chǔ)研究合作，進(jìn)而避免賽道過熱帶來的同質(zhì)化競爭及專利風(fēng)險(xiǎn)。也正因此，像瑞迪奧這樣的自主創(chuàng)新難能可貴。”
迎政策紅利
政策的出臺(tái)，或?yàn)閲鴥?nèi)核藥發(fā)展按下了加速鍵。
2021年，由國家原子能機(jī)構(gòu)聯(lián)合科技部、公安部、生態(tài)環(huán)境部、國家藥品監(jiān)督管理局等部門聯(lián)合發(fā)布《醫(yī)用同位素中長期發(fā)展規(guī)劃（2021—2035年）》中提出，要建立穩(wěn)定自主的醫(yī)用同位素供給保障體系。這些政策和舉措極大地推動(dòng)了核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展，有效加速放射性藥物的研發(fā)和推動(dòng)。在密集出臺(tái)的政策中，核醫(yī)學(xué)審批流程也在不斷優(yōu)化，政策環(huán)境的改善將推動(dòng)核醫(yī)學(xué)相關(guān)診療產(chǎn)品的上市，推動(dòng)放射性藥物市場規(guī)模進(jìn)一步擴(kuò)大。
目前，截至2023年10月6日，中國已有45種放射性藥品獲批上市，全球已上市放射性新藥品種達(dá)到68款，全球范圍內(nèi)創(chuàng)新性放射性藥物的研發(fā)管線達(dá)到了340種。沙利文數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)前國內(nèi)有75條在研管線，海外近7000條管線進(jìn)入臨床，創(chuàng)新核藥研發(fā)開始進(jìn)入高產(chǎn)期。不僅僅是用于癌癥治療，放射性藥物的臨床應(yīng)用范圍也在不斷擴(kuò)大，包括心腦血管、白血病、內(nèi)分泌、甲狀腺等疾病。
產(chǎn)品以外，融資端也在同步發(fā)力。過去兩年對(duì)于生物醫(yī)藥行業(yè)無疑是寒冬。醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)顯示，2022創(chuàng)新藥I級(jí)市場融資額為393億元，同比下降36%。二級(jí)市場上，港股和A股醫(yī)藥IPO的總募資規(guī)模也從2021年的789億港元和893億元驟減至93億港元和783億元。同時(shí)，醫(yī)藥生物上市公司的市值持續(xù)下滑，新股上市后破發(fā)現(xiàn)象頻繁出現(xiàn)。
然而，對(duì)于核藥市場來說，近幾年卻在投融資、新產(chǎn)品、商業(yè)合作方面空前活躍。根據(jù)動(dòng)脈橙數(shù)據(jù)，今年上半年核藥企業(yè)的全球融資總額為30.47億元。今年第三季度，核藥企業(yè)在一級(jí)市場的融資表現(xiàn)持續(xù)亮眼，全球融資總額達(dá)到44.48億元。另據(jù)沙利文數(shù)據(jù)，中國核藥市場規(guī)模已經(jīng)從2017年的22億人民幣增至2021年的30億人民幣，預(yù)計(jì)2030年市場規(guī)模將達(dá)到260億人民幣，2025年到2030年的復(fù)合年增長率將達(dá)到22.7%。
根據(jù)研究機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)，今年上半年核藥企業(yè)的全球融資總額為30.47億元。第三季度，核藥企業(yè)在一級(jí)市場的融資表現(xiàn)持續(xù)亮眼，全球融資總額達(dá)到44.48億元。另據(jù)沙利文數(shù)據(jù)，中國核藥市場規(guī)模已經(jīng)從2017年的22億人民幣增至2021年的30億人民幣，預(yù)計(jì)2030年市場規(guī)模將達(dá)到260億人民幣，2025年到2030年的復(fù)合年增長率將達(dá)到22.7%。
從數(shù)據(jù)不難看出，疊加全球經(jīng)濟(jì)周期下行、地緣政治、美元加息和國內(nèi)醫(yī)保政策等影響，近幾年創(chuàng)新藥領(lǐng)域的融資數(shù)量和融資數(shù)額有下降趨勢，但是放射性藥物領(lǐng)域的投融資并購卻如火如荼，很多跨國企業(yè)進(jìn)行市場并購活動(dòng)，諾華Lutathera、Pluvicto的成功上市及出色的臨床數(shù)據(jù)已被視為近年來治療性核藥發(fā)展的重要里程碑，激發(fā)國內(nèi)RDC賽道熱情。
過去，中國同輻和東誠藥業(yè)是中國核藥領(lǐng)域當(dāng)之無愧的巨頭，呈現(xiàn)出雙寡頭競爭格局。如今，一些新鮮血液也涌入其中，恒瑞醫(yī)藥、遠(yuǎn)大醫(yī)藥、先通醫(yī)藥、瑞迪奧、輻聯(lián)醫(yī)藥、核欣醫(yī)藥等近20家藥企加速布局核藥，獲得資本市場青睞。
沙利文數(shù)據(jù)進(jìn)一步顯示，2022年中國放射性藥物融資金額已接近9億；艾博茲醫(yī)藥于2021年底完成7500萬美元融資；輻聯(lián)科技在研管線融資總金額也達(dá)到了4700萬美元；自主研發(fā)中國核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域首個(gè)1類創(chuàng)新藥的瑞迪奧獲得了百洋醫(yī)藥集團(tuán)的戰(zhàn)略投資，同時(shí)，二者還攜手布局高靈敏度核醫(yī)學(xué)SPECT以及核醫(yī)學(xué)分子探針等核醫(yī)學(xué)產(chǎn)業(yè)鏈相關(guān)領(lǐng)域；通瑞生物醫(yī)藥研發(fā)生產(chǎn)基地項(xiàng)目計(jì)劃總投資額達(dá)到30億；2023年7月，先通醫(yī)藥E輪融資金額超11億元人民幣，創(chuàng)下了今年醫(yī)藥融資之最。
如此也意味著，風(fēng)口之下，機(jī)遇與風(fēng)險(xiǎn)并存。而資本的不斷加碼與選手的成績斐然正在形成一個(gè)不斷向上的良性循環(huán)，核藥，正在走出下一個(gè)ADC的風(fēng)采。
（記者 季媛媛）
來源：21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道
責(zé)任編輯：林紅
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